메디칼타임즈=문성호 기자휴미라(아달리무맙), 레미케이드(인플릭시맙)이 주도하던 강직성 척추염 시장이 급여 기준 변화를 맞아 다국적 제약사들의 전쟁터로 변모하고 있다.지난해 말 급여기준이 확대되면서 임상현장에서의 치료 옵션이 대거 개편됐기 때문이다.이 과정에서 기존 강직성 척추염 치료옵션으로 활용되던 종양괴사인자알파저해제(TNF-α 억제제)와 비스테로이드성 소염제(NSAIDs) 활용도는 줄어들 것으로 보인다.왼쪽부터 JAK 억제제 화이자 젤잔즈·애브비 린버크 제품사진.13일 제약업계에 따르면, 최근 보건복지부는 JAK 억제제 2종 화이자 젤잔즈(토파시티닙), 애브비 린버크(우파다시티닙)의 강직성 척추염 치료 급여 기준을 신설했다. 동시에 인터루킨(IL)-17A을 억제하는 생물학적제제 릴리 탈츠(익세키주맙)와 노바티스 코센틱스(세쿠키누맙)를 강직성 척추염 1차 치료로 급여 기준을 확대했다. 이전까지 NSAIDs 품목들과 휴미라, 레미케이드가 주도하던 강직성 척추염 치료제 시장의 재편이 가속화된 것.우선 젤잔즈와 린버크는 1종 이상의 TNF-a 억제제 또는 IL-17A에 반응이 불충분하거나 부작용으로 치료를 중단한 중증 활동성 강직척추염 환자에게 치료 시 건강보험 급여가 가능하다.다시 말해, 강직성 척추염 2차 치료제로 임상현장에서 쓸 수 있게 된 것이다.비록 2차 치료제이지만 임상현장에서는 치료제가 경구제인 점을 감안했을 때 강직성 척추염 치료에서 활용도가 크다는 평가다.실제로 홍승재 경희대병원 교수(류마티스내과)는 "TNF-a 억제제가 그동안 강직성 척추염 환자들에게 장기적으로 사용하다 보니 효과가 없는 환자들이 상당수 나타났다"며 "IL-17A 계열 치료제는 장단점이 있는 약으로 효과가 기대한 만큼 나오지 않아 JAK 억제제를 사용할 가능성이 있다"고 설명했다.특히 홍 교수는 젤잔즈와 린버크가 경구제인 점을 감안, 주사에 공포를 느끼는 환자들에게 있어서의 활용도를 주목했다.그는 "흔하게 인젝션 포비아라고 표현을 하는데 이를 느끼는 환자의 경우 처음에는 나타나지 않는다"며 "이후 세월이 흐르면서 주사에 대한 공포감을 느낀다. 이 같은 환자들에게 경구제가 급여로 적용받을 수 있다는 점은 상당한 이점"이라고 평가했다.왼쪽부터 IL-17 억제제 노바티스 코센틱스·릴리 탈츠 제품사진이다. 지난해 12월부터 강직성 척추염 1차 치료서부터 급여로 적용 중이다.그렇다면 강직성 척추염 1차 치료제로 급여를 확대한 탈츠와 코센틱스에 대한 임상현장의 반응은 어떨까.장기적으로 강직성 척추염 1차 치료에서의 주 치료옵션으로 활용될 것이란 기대감이 빠르게 안착하고 있는 것으로 나타났다.자연스럽게 그동안 강직성 1차 치료제로 활용되던 TNF-α 억제제와 NSAIDs와 함께 적극 활용될 수 있다는 전망이다. 이 과정에서 TNF-α 억제제와 NSAIDs의 강직성 척추염에서의 활용은 떨어질 것이라는 평가다.이상헌 건국대병원 류마티스내과 교수는 "기존에 생물학적제제 1차 치료제로 TNF-알파 억제제만이 허용됐는데, 개별 환자 특성을 고려할 때 다양한 치료옵션 필요성이 제기돼 왔다"며 "새로운 치료옵션으로 가능하게 된 IL-17A 억제제는 질환 초기 부착 부염을 유발하는 IL-17A를 직접 차단해 효과적으로 질환을 억제할 수 있다"고 설명했다.그는 "그동안 NSAIDs는 강직성 척추염 치료에서 1차 옵션으로 오랫동안 활용돼 왔다. 이제는 처방량이 줄 수밖에 없다"며 "소염진통제로 치료제를 복용하며 상시적으로 복용하는 패턴으로 임상현장에서 쓰임새가 변화됐다"고 평가했다.

메디칼타임즈=문성호 기자건강보험 급여 확대로 중대 변곡점을 맞이한 강직성 척추염 치료제 시장.이 가운데 강직성 척추염 1차 치료제로 한국노바티스 코센틱스(세쿠키누맙)가 가지는 경쟁력은 무엇일까.건국대병원 류마티스내과 이상헌 교수가 코센틱스 강직성 척추염 1차 치료제 급여확대 의미를 설명하고 있다.건국대병원 류마티스내과 이상헌 교수는 20일 서울 여의도 한국노바티스 본사에서 가진 미디어세션에 참석해 강직성 척추염 치료 중요성과 함께 코센틱스의 활용도를 평가했다.우선 건강보험심사평가원의 통계에 따르면, 강직성 척추염(질병코드 M45)으로 병원을 찾은 환자는 2017년 4만 1797명에서 2021년 5만 1106명으로 5년 새 22%가량 증가했다. 남성 환자가 여성보다 2.5배 많았으며, 특히 20~40대가 56%를 차지해 젊은 남성층에서 많이 발병하는 것으로 나타났다.강직성 척추염은 방치하면 등이 굽고 목이 뻣뻣해진다. 일반적으로 척추를 침범하기 시작할 때 양쪽 엉덩이뼈가 번갈아 가면서 아픈 증상이 나타나는데 즉시 병원 진료를 통해 질환 여부를 확인해야 한다.이상헌 교수는 "강직성 척추염은 인체 다양한 기관에 영향을 미치는 질환"이라며 "단순 척추질환이 아닌 전신 염증성 질환이다. 호흡장애, 골절과 함께 30% 환자는 포도막염이 오게 돼 실명될 수 있다"고 치료의 중요성을 강조했다.그렇다면 강직성 척추염 관련 주요 치료제 급여 확대 속 코센틱스의 강점은 무엇일까.복지부는 이달부터 코센틱스를 필두로 탈츠(익세키주맙, 일라이릴리) 등 인터루킨-17A(IL-17A) 억제제와 린버크(유파다시티닙, 애브비), 젤잔즈(토파시티닙, 화이자)로 대표되는 경구용 JAK 억제제들이 강직성 척추염 대상 급여 범위에 포함했다.글로벌 제약사들이 보유한 주요 치료제가 한꺼번에 급여 대상에 포함되는 데다 일반적인 치료 패턴에 변화가 발생, 국내 임상현장을 차지하기 위한 글로벌 제약사 간 경쟁이 불가피한 상황.그동안 임상현장에서 강직성척추염 약물치료는 비스테로이드 소염제와 종양괴사인자(TNF)-알파 억제제라는 생제물학적 제제(아달리무맙, 에타너셉트, 인플립시맙 등)가 1차적으로 사용됐지만 12월부터는 코센틱스도 1차 치료제로 활용이 가능해졌다는 점이 특징이다.이상헌 교수는 "기존에 생물학적제제 1차 치료제로 TNF-알파 억제제만이 허용됐는데, 개별환자 특성을 고려할 때 다양한 치료옵션 필요성이 제기돼 왔다"며 "새로운 치료옵션으로 가능하게 된 코센틱스 등 IL-17A 억제제는 질환 초기 부착부염을 유발하는 IL-17A를 직접 차단해 효과적으로 질환을 억제할 수 있다"고 설명했다.그는 "TNF-알파 억제제의 경우 감염과 결핵을 유발하는 우려가 존재한다"며 "코센틱스를 대표로 하는 IL-17A 억제제는 상대적으로 이 같은 우려가 낮음을 입증했다"고 강조했다.

메디칼타임즈=문성호 기자"과거에는 강직 증상이 진행된 상태서 치료하는 경우가 많아 치료제가 큰 효과가 없었다. 하지만 조기 발견 시 약물치료와 운동요법 병행한다면 일상생활에 큰 무리가 없는 것을 확인했다. 조기 진단만 하면 척추 강직 진행을 막을 수 있다."척추 마디가 굳어지는 '강직성 척추염'은 류마티스 인자가 음성인 '혈청음성 척추관절병증'에서 가장 흔한 질환으로, 엉덩이의 천장관절과 척추관절을 특징적으로 침범하는 만성 염증성 질환이다.의정부을지대병원 류마티스내과 손창남 교수. 그는 경기북부 의정부 지역 류마티스 내과 전문의가 3명에 불과할 정도로 관련 진료과 열악한 상황에서 의정부을지대병원 개원으로 인해 서울로 향하던 환자가 가까운 곳에서 진료받을 수 있는 환경이 조성됐다고 강조했다.의정부을지대병원 류마티스내과 손창남 교수(사진)는 최근 메디칼타임즈와 만난 자리에서 강직성 척추염의 치료 효과를 높이기 위해서는 조기 진단이 필수적이라고 강조했다.건강보험심사평가원의 통계에 따르면, 강직성 척추염(질병코드 M45)으로 병원을 찾은 환자는 2017년 4만 1797명에서 2021년 5만 1106명으로 5년 새 22%가량 증가했다. 남성 환자가 여성보다 2.5배 많았으며, 특히 20~40대가 56%를 차지해 젊은 남성층에서 많이 발병하는 것으로 나타났다. 강직성 척추염은 방치하면 등이 굽고 목이 뻣뻣해진다. 일반적으로 척추를 침범하기 시작할 때 양쪽 엉덩이뼈가 번갈아 가면서 아픈 증상이 나타나는데 즉시 병원 진료를 통해 질환 여부를 확인해야 한다.하지만 초기 증상인 엉덩이뼈 통증을 간과하기 쉬워 병원을 찾을 때는 이미 염증이 흉추까지 침범한 경우가 많다. 강직된 부위는 회복이 어려워 조기에 발견해 치료하는 것이 가장 중요하다.손창남 교수가 진료 중인 의정부를 포함한 경기 북부는 군부대가 많은 특성 상 젊은 남성에서 많이 발병하는 강직성 척추염 환자가 타지역에 비해 상대적으로 많을 수 있다는 예측이 가능하다. 하지만 손창남 교수가 책임지고 있는 경기도 의정부 지역의 경우 류마티스내과 전문의가 3명밖에 없을 정도로 강직성 척추염을 전문적으로 진료할 수 있는 의료체계가 열악한 실정이다.손창남 교수는 "강직성 척추염의 경우 눈으로 확인이 가능한 류마티스 관절염과 비교한다면 진단하기 굉장히 어렵기 때문에 전문의 진료가 중요하다. 100%는 아니지만 80~90%가 HLA-B27 유전자가 특징이 돼 질병이 나타난다"며 "이후 엑스레이와 MRI를 통해 척추 염증 여부를 확인하고 종합적으로 판단하고 있다"고 설명했다.그는 "현재 통계상 남성이 특징적으로 나타나는 것처럼 보이지만 개인적으로는 이보다 차이는 적을 것 같다. 질병 자체가 유전적 요인이 크기 때문에 남성과 여성 모두에게 갈 수 있다"며 "다만, 여성에서 적게 나타나는 점은 생리 증상으로 진통 소염제를 주기적으로 복용하는데, 강직성 척추염이 이에 반응하면서 염증이 가라앉았을 수 있다"고 예상했다.의정부을지대병원 손창남 교수.강직성 척추염은 약물치료와 함께 운동을 병행하는 것이 중요하다. 약물치료는 비스테로이드 소염제가 일차적으로 사용되고, 여기에 반응이 없고 증상이 지속할 때는 종양괴사인자(TNF)-알파 억제제라는 생물학적 제제(아달리무맙, 에타너셉트, 인플립시맙 등)로 치료한다. TNF-알파 억제제는 병의 원인이 되는 TNF-알파의 작용을 차단해 염증을 치료하기 때문에 통증이 빠르게 호전되기 때문에 임상현장에서 주로 활용돼 왔다.여기에 최근에는 야누스키나제(JAK) 억제제들도 강직성 척추염 적응증을 추가하면서 약물치료에 활용되고 있다. 국내에 발매된 JAK 억제제를 꼽는다면 토파시티닙과 유파다시티닙이 강직성 척추염 적응증을 가지고 있다.손창남 교수는 "JAK 억제제의 경우 류마티스 관절염에서는 심혈관계 질환, 암 발생 위험률을 높인다는 보고가 있어 해당 위험도가 있거나 고령 환자는 1차 약제로 선택하지 못하도록 권고하고 있다"며 "다만, TNF-알파 억제제가 항종양 괴사 인자를 억제하면 심혈관계 위험도를 낮추는 효과가 있어 상대적으로 JAK 억제제가 위험도가 강조되는 경향도 있는 것 같다"고 평가했다.이어 손창남 교수는 "반면, 강직성 척추염의 경우 JAK 억제제의 활용도는 더 높을 것"이라며 "젊은 남성의 경우 심혈관계 위험도가 낮기에 강직성 척추염에서 JAK 억제제가 급여가 된다면 부담 없이 활용할 수 있을 것 같다"고 말했다.아울러 치료 효과를 높이려면 약물치료와 함께 운동을 반드시 병행한다. 운동은 자세를 유지할 수 있도록 관절의 운동 범위 내에서 실시한다.손창남 교수는 "강직성 척추염은 약물치료와 함께 운동을 병행하는 것이 중요한데, 허리를 많이 사용하는 동작은 피해야 한다"며 "스트레칭 등을 통해 뻣뻣함을 줄여나가는 것이 중요하기에 적극적으로 권하고 있다. 정기적으로 재활의학과를 방문해 운동 프로그램을 구성해 실행하는 것도 좋다"고 제안했다.

메디칼타임즈=최선 기자감염에 상대적으로 취약한 소아청소년 건선 환자에 면역 억제제 계열 약물을 투여해도 심각한 감염 위험 발생률이 그다지 높아지지 않다는 연구 결과가 나왔다.미국 하버드의대 마리아 슈니바이스(Maria C. Schneeweiss) 등 연구진이 진행한 우스테키누맙, 에타너셉트 또는 메토트렉세이트 투약에 따른 소아 건선 환자의 감염 위험 연구 결과가 국제학술지 JAMA Network에 8일 게재됐다(doi:10.1001/jamadermatol.2022.6325).우스테키누맙은 판상 건선, 건선성 관절염, 궤양성 대장염 등의 치료에 사용되는 선택적 면역억제제로 면역세포가 만들어 내는 사이토카인인 인터루킨-12와 인터루킨-23의 활성을 억제해 과도한 면역과 염증반응을 조절한다.자료사진TNF-알파 억제제 에타너셉트는 비정상적인 면역 반응이 일어나지 막아 과도한 면역 반응에 의한 면역질환인 류마티스성 질환, 건선 등을 치료한다.화학작용제인 메토트렉세이트 역시 면역을 억제하는 기전으로 다양한 자가면역질환에 대응한다.전신 약물로 건선을 치료하는 경향이 강화되고 있지만, 이에 따른 약제별 심각한 감염의 위험은 임상에서 잘 확립되지 않았다.연구진은 해당 약제가 면역을 억제한다는 점에서 감염에 취약한 소아청소년에서 약제별 실제 감염률이 어떤지 확인하기 위해 조사에 착수했다.연구진은 미국의 보험 청구 데이터에 기록된 면역 억제 계열 약물로 치료를 받고 있는 17세 이하 건선 소아청소년 2338명을 대상으로 약물 투약 전후 감염률을 분석했다.2009년부터 2021년까지 총 379명이 우스테키누맙, 779명이 에타너셉트, 1180명이 메토트렉세이트 치료를 시작했다.분석 결과 심각한 감염의 (성향 점수 조정)발생률은 우스테키누맙이 1000명당 18.4명(3건), 에타너셉트가 1000명당 25.6명(9건), 메토트렉세이트가 1000명당 14.9명(8건)이었다.외래 감염의 조정률은 우스테키누맙이 1000인년당 254.9명(39건), 에타너셉트가 1000인년당 435.7명(139건), 메트렉세이트가 1000인년당 433.6명(209건)이었다.연구진은 "이번 연구를 통해 면역억제제 치료를 시작한 건선 어린이들 사이에서는 심각한 감염이 드물었다는 점을 확인했다"며 "코호트 연구는 에타너셉트나 메토트렉세이트에 비해 우스테키누맙으로 치료를 시작한 어린이의 외래 감염 위험이 증가하지 않았음을 시사한다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=황병우 기자 트렘피어 제품사진. 한국얀센이 식품의약품안전처로부터 이전에 DMARDs 반응이 적절하지 않거나 내약성이 없는 성인 활동성 건성성 관절염 치료제로 트렘피어(성분명 구셀쿠맙)가 허가승인을 받았다고 지난 5일 밝혔다. 이번 승인을 통해 트렘피어는 국내에서 건선성 관절염에 허가 받은 최초의 인터루킨(IL)-23 억제제 타이틀을 갖게 됐다. 허가에 따라 트렘피어는 0주차와 4주차에 100mg을 투여하고 이후 8주마다 100mg을 피하투여하게 된다. 또 관절 손상 위험이 높은 환자의 경우 임상적 판단에 따라 매 4주마다 100mg씩 투여를 고려할 수 있다. 또 단독 또는 다른 DMARDs와 병용투여 가능하다. 이번 허가는 DISCOER-1, DISCOVER-2 임상3상 연구가 근거로 이뤄졌으며, 보편적인 치료에 반응이 불충분한 활동성 건선성 관절염 환자에게 트렘피어 100 mg 투여 후 24주 차에서 관절 증상, 피부 증상을 포함한 건선성 관절염 징후 및 증상 개선을 입증했다. 이와 함께 생물학적제제 치료 경험이 없거나 이전에 최대 두 가지 TNF-알파 억제제 경험이 있는 환자를 대상으로 한 DISCOVER-1 연구에서 트렘피어 100mg을 0주, 4주, 이후 8주마다 투여받은 환자의 52%가 치료 24주차에 ACR20 반응에 도달했다. PASI90 및 PASI100에 도달한 환자는 각각 50%, 26%로 위약군(ACR20 22%, PASI90 12%, PASI100 6%) 대비 유의한 증상 개선을 보였다. 특히, 생물학적제제 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 진행한 DISCOVER-2 연구에서는 8주마다 트렘피어를 투여한 군의 64%가 치료 24주차에 ACR20 반응에 도달했다. PASI90과 PASI100에 도달한 환자는 각각 69%, 45%로, 위약군 대비 유의미한 증상 개선 효과를 나타냈다. 또 치료 52주차까지 추가 분석한 결과, 8주마다 트렘피어를 투여한 환자군의 75%는 ACR20 반응에 도달하고, 53%는 PASI100을 보였다. 아울러 두 연구를 통합분석한 결과, 트렘피어는 골부착 부위염 및 지염도를 유의하게 개선하는 것으로 나타났다. 베이스라인에서 골부착 부위염이 있던 환자 50%(114/230), 지염이 있던 환자 59%(95/160)가 트렘피

메디칼타임즈=이인복 기자 삼성바이오에피스(대표이사 고한승)가 유한양행과 자가면역질환 치료제 아달로체(아달리무맙)의 국내 판매를 위한 마케팅 파트너십을 체결했다고 15일 밝혔다. 아달로체는 글로벌 매출 1위 의약품 휴미라에 대해 국내 최초 판매 허가를 받은 바이오시밀러 제품으로 종양괴사인자(TNF)-알파(alpha)의 체내 발현을 억제하는 것을 기전으로 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 크론병 등에 활용되는 자가면역질환 치료제이다. 삼성바이오에피스는 2017년 9월 아달로체의 국내 판매 허가를 획득한 이후 오리지널 의약품 개발사 애브비(ABBVIE) 와의 라이센싱 합의를 통해 출시를 준비해 왔다. 삼성바이오에피스는 올해 상반기 계획된 아달로체 출시를 앞두고 마케팅 파트너사 선정을 위해 다수의 기업들과 협의를 진행했으며 국내 처방 의약품 시장에서 높은 전문성을 갖춘 유한양행을 판매사로 선정했다. 이로써 삼성바이오에피스는 약 2000억원 규모에 달하는 국내 TNF-알파 억제제 블록버스터 3종(휴미라, 엔브렐, 레미케이드) 시장의 바이오시밀러 제품을 모두 판매하게 됐다. 또한 삼성바이오에피스는 기존에 출시한 자가면역질환 치료제 에톨로체(엔브렐 바이오시밀러), 레마로체(레미케이드 바이오시밀러)의 국내 판매도 유한양행을 통해 진행하고 있어 이번 계약을 토대로 양 사의 협력 관계를 더욱 공고히 할 수 있을 것으로 기대하고 있다. 삼성바이오에피스 고한승 사장은 "전 세계에서 가장 널리 쓰이는 의약품의 바이오시밀러 제품을 국내에서도 선 보일 수 있게돼 기쁘다"며 "앞으로도 환자들에게 고품질 의약품을 통한 치료 기회를 더욱 확대해 나갈 수 있도록 노력하겠다" 고 전했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 대표적 염증성 장질환으로 유병률 급증세를 맞고 있는 크론병 분야에, 새로운 작용기전을 가진 표적 항체신약이 처방권 진입을 앞두고 있다. 현행 대표 치료옵션으로 'TNF-알파 억제제'를 비롯한 '인터류킨(IL) 억제제' '경구용 JAK 억제제' 등이 치료 가이드라인에 이름을 올리는 가운데, 인간화 IgG4 단일클론항체약이 최신 52주차 추적관찰 결과를 통해 장점막 염증 개선효과에 더해 50%에 달하는 높은 관해율을 제시하고 있기 때문이다. 올해 1월 다케다제약의 '킨텔레스(베돌리주맙)'가 항체약물로는, 국내 식품의약품안전처로부터 궤양성 대장염과 크론병에서 1차 치료제 적응증을 획득하면서 TNF-알파 억제제에 비견되는 동등한 지위를 갖게된 상황에서 후속 항체약물에도 귀추가 주목되는 이유다. 릴리 '미리키주맙(Mirikizumab)'의 중등증 이상 크론병 치료제 2상임상 'SERENITY 연구'의 최신 분석 데이터가 올해 유럽연합위장관주관(United European Gastroenterology Week) 컨퍼런스에서 공개됐다. 다국적제약기업인 릴리가 개발 중인 미리키주맙은, 인간화 IgG4 단일클론항체 약물로 인터류킨(IL)-23의 하위 P19에 결합하는 작용기전을 가진다. 이러한 표적기전을 십분 활용해 이번 크론병 외에도 대표적 자가면역질환에 속하는 건선, 궤양성 대장염 등에서도 관련 임상 평가가 진행 중인 상황인 것. 해당 임상은 12주 유도요법으로 미리키주맙을 사용한 결과와, 유지 지속치료 전략으로서 실효성을 평가한 40주차 치료 결과가 담겨있다. 여기서 다양한 용량 사용과 두 가지 투여용법으로 내시경적 치료반응률을 평가해, 총 52주차 추적관찰 결과를 분석했다. 그 결과, 크론병 치료제의 혜택으로 내시경상 염증 개선효과와 환자가 보고한 치료 관해율(Patient Reported Outcomes, PRO) 지표에서 미리키주맙은 높은 혜택을 보고한 것으로 나타났다. 먼저 초기 유도요법으로 미리키주맙을 평가한 임상 디자인을 보면, 위약과의 비교를 통해 미리키주맙 세 가지 용량(정맥주사 또는 피하주사)을 평가했다. 치료 12주차 미리키주맙 치료군에서는 각각 위약 대비 내시경적 증상 개선효과를 비교한 것. 더불어, 위약 치료군이나 미리키주맙 피하주사군에서 내시경적 증상 개선을 보이지 않은 경우에는 정맥주사제 유도요법으로 치료를 변경토록 했다. 이어 지속 유지요법(continued treatment) 임상에선, 이차 평가변수로 52주차 내시경적 반응률로 크론병의 내시경 점수가 최소 50% 이상 감소한 'SES-CD' 지표를 비교했으며 PRO 지표 및 내시경적 관해율을 분석했다. 주요 결과를 보면, 내시경적 반응률을 두고 미리키주맙 정맥주사제형에서는 58.5%가, 피하주사제형에선 58.7%가 치료 목표를 도달한 것으로 나타났다. 또한 PRO 관해율과 관련, 각각 46.3%와 45.6%의 환자들이 미리키주맙 치료에 관해율을 보고했다. 이밖에 하위분석 결과의 경우에도, 내시경적 반응률이 60% 이상으로 높게 관찰됐다. 12주차 치료결과 정맥주사제형과 피하주사제형에서는 각각 69.6%, 66.7%로 보고됐으며 이러한 경향성은 52주차 결과에서도 이어졌다. 내시경상 관해율을 놓고는 치료 12주차 비교에서 각각 50.0%, 64.3%였고, 52주차 결과에서도 일관됐다. 책임저자인 미국 마운트시나이병원 소화기내과 헨리 야노위츠(Henry D. Janowitz) 교수는 "2상임상 결과 미리키주맙 투여군에서 52주차 내시경상 반응률이나 관해율이 높게 나오고 증상 관해효과가 확인된 것은 잠재적인 치료 옵션으로 주목할만 하다"고 평가했다. 안전성 평가와 관련, 미리키주맙 치료군에서 각각 1명씩 이상반응 발생에 따른 치료 중단 사례가 보고됐다. 이는 정맥주사제형과 피하주사제형 모두에서 비슷한 빈도였으며, 가장 흔한 치료 관련 이상반응은 인후두염(정맥주사제 4.9%, 피하주사 13%), 두통(각각 7.3%, 8.7%), 관절통(7.3%, 13%) 등이었다. 한편 올해 7월, 국내에서도 크론병 환자를 대상으로 잡은 미리키주맙(LY3074828) 3상임상이 승인을 받은 상황이다. 앞서 작년엔 중등증 내지 중증 활성 크론병이 있는 환자를 비롯한, 활동성 궤양성 대장염 환자 대상 3상임상도 승인을 받은 바 있다. 해당 크론병 3상임상은 아주대병원 및 인제대 해운대 백병원, 서울아산병원, 영남대병원, 강북삼성병원 등 5곳에서 진행될 예정이라 결과에도 귀추가 주목된다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 자가면역질환에 일차 치료제로 자리잡은 'TNF-알파 억제제(주사제)'들에서 중추신경계 부작용 이슈가 도마에 올랐다. 대표적으로 류마티스관절염 및 강직성척추염, 건선성관절염, 그리고 크론병과 궤양성대장염, 건선 등 광범위한 자가면역질환자에서 이들 TNF-알파 억제제 치료를 시행한 경우, 중추신경계의 염증성 이상반응 발생 위험이 증가한다는 보고가 새롭게 나온 것이다. 특히 류마티스관절염 환자의 경우엔 치료에 따른 해당 부작용 발생 위험이 최대 5배 수준으로 높게 나타나며, 환자 모니터링에 각별한 주의가 당부된다. 류마티스질환 및 건선, 크론병 등 주요 자가면역질환자 200여명의 증례 분석 결과는, 국제 학술지인 미국의학회지(JAMA) 신경학회저널(Neurology) 최근호에 게재됐다(JAMA Neurol. 2020;77(8):937-946). 여기서 주목할 점은, 해당 환자군에 TNF-알파 억제제를 사용했을때 다발경화증과 같은 탈수초성(demyelinating) 중추신경계 이상반응이 증가한다거나, 뇌수막염이나 뇌염과 같은 비탈수초성(non-demyelinating) 부작용 사례가 일부 늘어났다는 것이다. 더욱이 질환별 위험도 분석 결과에서는, 류마티스관절염 환자의 경우 이러한 염증성 부작용의 발생 위험도가 다섯배에 이를 정도로 강력한 연관성을 보였다. 논문의 책임저자인 미국 메이오클리닉 자가면역질환센터 아미 쿤촉(Amy Kunchok) 박사는 "이번 연구에서 일부 연결고리가 밝혀졌지만, 아직 약제처방에 따른 실제 부작용 발생이라는 인과관계를 직접적으로 시사하는 것은 아니"라면서 "TNF-알파 억제제를 적합한 환자군에 모니터링을 진행하면서 사용하는 것에는 큰 우려가 없는 상황"이라고 밝혔다. 다만 "중추신경계 염증반응 등 해당 부작용 발생 위험이 우려되는 환자들에겐 생물학적제제 사용이력을 검토해볼 것을 우선 추천한다"며 "생물학적제제 사용경험을 가진 자가면역질환자들 가운데 두 가지 이상의 동반질환을 지닌 환자들이 주요 평가 대상이 될 것"이라고 전했다. 류마티스관절염 염증성 부작용 발생 5배 "환자 모니터링 관심" 이번 연구를 살펴보면, 2003년1월부터 2019년2월까지 자가면역질환으로 생물학적제제 치료를 받은 환자 106명이 우선 등록됐다. 이들은 류마티스관절염 48명을 비롯한 강직성척수염 4명, 건선 및 건선성 관절염 21명, 크론병 27명, 궤양성 대장염 6명이 포함됐다. 임상참여자들의 성별은 64%가 여성이었으며, 자가면역질환이 발생한 평균 연령은 52세, 환자군의 60%가 TNF 알파 억제제의 사용경험을 가지고 있었다. 중추신경계에 염증성 부작용 발생과 관련해서는, 먼저 탈수초성 중추신경계 염증반응으로 '재발-완화형 다발경화증(relapsing-remitting MS)' 및 '시신경척수염 스펙트럼장애(Neuromyelitis optica spectrum disorder, 이하 NMOSD)' '횡단척수염(transverse myelitis)' 등이 해당됐다. 이어 비탈수초성 질환에는 '뇌수막염(meningitis)'을 비롯한 '수막뇌염(meningoencephalitis)' '뇌염(encephalitis)' '신경유육종증(neurosarcoidosis)' '중추신경계 혈관염(CNS vasculitis)'이 속했다. 보고 결과에 따르면, TNF 알파 억제제를 사용한 환자들에서는 대조군 대비 중추신경계의 염증성 부작용 발생 위험이 세 배 이상 늘면서 통계적으로도 유의한 연관성을 시사했다. 이때 보정된 위험비(adjusted odds ratio, 이하 aOR)는 3.01이었다. 자가면역질환별로 염증사건의 발생을 비교했을때, 발생 위험도는 탈수초성 중추신경계 이상반응의 경우 3.09배였으며 비탈수초성 중추신경계 이상반응은 2.97배로 나타났다. 이와 관련, TNF 알파 억제제를 썼을때 비탈수초성 이상반응의 발생 위험도가 증가한 것이 이번 조사결과에 새롭게 보고된 부작용 사례로 강조했다. 이밖에도 자가면역질환 중에는 류마티스관절염 환자에서 이러한 중추신경계 부작용의 발생 위험도가 가장 높았다. 여러 변수를 보정한 위험비가 4.82배로 나온 것이다. 이에 "여타 자가면역질환 개별적으로 위험도를 분석한 자료가 없기에 아직 결론을 내기는 어렵다"면서도 "해당 생물학적제제 사용과 염증성 부작용 발생 위험의 연관성을 파악한 첫 결과로 추후 이러한 이상반응 발생기전 및 질환의 악화에 대한 연구도 나와봐야 명확한 결론을 내릴 수 있을 것"이라고 설명했다. 한편 해당 논문 발표에 대해, TNF 알파 억제제의 처방 안전성 이슈를 반박하는 입장도 나왔다(doi:10.1001/jamaneurol.2020.1160). 편집자 논평을 실은 캘리포니아의대 신경과 제프리 젤펀드(Jeffrey M. Gelfand) 박사팀은 "부작용 발생 위험도의 경우, 어느정도로 강력한지 여전히 명확한 근거를 제시하지는 못하고 있다"고 지적했다. 그러면서 "결론을 위해서는 무작위임상을 통해 희귀 이상반응 사례를 개별적으로 평가할 필요가 있다"며 "이번 결과에 이은 다음단계로, 인구기반 추적관찰연구를 통한 질환별 중증도에 따른 부작용 위험을 알아봐야 할 것"이라고 설명했다. 논평을 통해 "다만 TNF 알파 억제제 사용에 따른 발생 가능한 부작용 모니터링에 신경을 써야한다"면서 "광범위한 이상반응에 대한 주의와 치료제의 잠재적인 뇌신경염증반응 사건 모니터링을 통해 환자들의 치료성적 개선에도 관심을 가져야할 것"이라고 전했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 대표적 면역질환인 류마티스관절염에 다처방약제로 사용되는 '메토트렉세이트(MTX)' 등의 면역조절제를 놓고 대규모 안전성 평가가 진행될 예정이다. 류마티스질환자 가운데 신종 코로나바이러스 감염(코로나19)을 확진받은 환자들이 분석의 주요 대상으로, 이들 면역조절제를 사용할 경우 어떠한 부작용과 혜택이 있는지를 면밀히 평가한다는 계획. 특히, 높은 사망률을 보고한 중증 코로나19 감염자에서 문제로 꼽혔던 '사이토카인 폭풍(cytokine storms)'을 치료하는데 면역조절제의 효과도 첫 분석된다는게 핵심이다. 코로나19 대유행 여파로 온라인 가상회의로 진행 중인 올해 유럽류마티스학회(EULAR)에서는 신종 코로나바이러스 감염 환자에서 류마티스 관절염 치료제의 안전성을 평가하는 글로벌 임상 계획을 공개했다. 전 세계 28개 국가가 참여하는 대규모 임상작업이라는 점과, 감염병과 류마티스 면역질환을 동반한 환자에서 약제의 안전성을 평가하는 첫 임상자료가 될 것이라는데 이목이 쏠린다. 계획을 보면, 해당 분석작업에는 총 28개국 EULAR COVID-19 데이터베이스에 등록된 류마티스질환자 985명의 데이터를 분석하게 된다. 지난달 26일 전 세계 류마티스학회의 공동 작업으로 임상 평가에 착수한 것. 여기서 환자들의 데이터는 류마티스 진단, 동반질환, 코로나19 관련한 대표적 다섯 가지 증세, 바이러스 감염 당시 DMARD 치료 여부 등을 구분해 치료 예후를 분석하게 된다. 일단 학회는 논의를 통해 류마티스질환과 근골격계 질환에 대표적 다처방약제인 메토트렉세이트(MTX)와 같은 항류마티스제제(disease-modifying anti-rheumatic drug, 이하 DMARD)를 코로나19 확진자에 사용했을때 별다른 이상징후를 발견하지 못한 것으로 보고했다. 학회는 "류마티스나 근골격제 질환자들에서는 바이러스 감염에 더욱 취약해질 수 있다는 의견들이 나오고 있다. 여기서 면역조절제의 사용 혜택에 대한 논의도 꾸준히 진행되는 상황"면서 "중증 코로나19 환자들에서 치명적인 문제로 거론되는 사이토카인 폭풍을 관리하는데 DMARD와 같은 면역조절제들이 어떠한 효과를 보일지 확실한 평가가 필요할 것"이라고 밝혔다. 더불어 동반 감염자들에서 이들 치료제로 인한 새로운 이상반응 사례에 대한 분석도 필수적이라는 설명이다. 학회 회장인 뉴캐슬의대 존 이삭(John Isaacs) 교수는 "현재 코로나19 대유행 상황은 면역질환 연구 분야에도 굉장히 흥미로운 화두를 던져주고 있다. 류마티스 분야에 사용되는 약제 가운데엔 중증 코로나바이러스 치료에도 잠재적인 효과가 기대되는 경우가 있기 때문"이라고 설명했다. 한편 3일부터 6일까지 열리는 이번 학회는 류마티스관절염을 비롯한 루푸스, 피부경화증(scleroderma), 기타 근골격질환에 다양한 신규 임상데이터가 공개될 예정이다. 학회 본회의 메인 세션에서는 염증성 관절염 치료와 관련된 혈전 발생 문제와, 오피오이드 계열 진통제와 류마티스 질환 대표 치료제인 TNF-알파 억제제를 동반 복용했을 때 생기는 안전성 문제 등을 집중 논의할 예정이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 업그레이드를 표방한 후발 생물학적제제 '인터루킨(IL) 억제제'의 치료개선 효과가 건선약 시장에서 치료 패러다임 변화를 주도할 전망이다. 기존 생물학적제제(항체의약품)에서 제기되는 장기간 사용시 내성 문제가 적고, 피부병변 개선효과를 한층 개선했다는게 강점으로 꼽히기 때문이다. 특히, 인터루킨 억제제 내에서도 초기 IL-12/23 억제제에 뒤이어 등장한 IL-17A 표적 약제의 치료성적 개선은 좋은 평가를 받고 있어 주목된다. 사진: 시계방향으로 올해로 15주년을 맞는 세계건선협회연맹(IFPA) 지정 '세계 건선의 날(10월29일)'을 맞은 가운데, 건선 치료제 시장은 지속 성장하는 것으로 나타난다. 실제 마켓 리서치 리포트(Market Research Report 2018) 조사 결과를 보면, 전 세계 건선치료 시장 규모는 점차 커져 2018년 기준 1억8378만 달러(한화 약 2154억원) 규모로 오는 2026년에는 3억763만 달러(한화 약 3606억원)에 이를 것으로 전망하고 있다(https://www.fortunebusinessinsights.com/industry-reports/psoriasis-treatment-market-100600). 관전 포인트는, 시장의 몸집이 커진 만큼 건선 치료제의 효과 측면에서도 꾸준한 개선을 보이고 있다는 대목이다. 생물학적제제인 'TNF-알파 억제제'가 건선 치료제로 사용되면서 건선 치료 목표가 'PASI 75(피부병변 75% 개선 정도)'로 높아졌지만, 이후 대표적 염증 싸이토카인인 '인터루킨 억제제'의 진입에 따라 PASI 90 및 100까지 개선효과가 높아진 것이다. 이렇듯 치료 목표가 향상되면서, 현재 건선 치료제 시장은 또 다른 패러다임의 전환기를 맞았다. '인터루킨-12/23 억제제'를 시작으로 최근에는 '인터루킨-17 억제제'와 '인터루킨-23 억제제'가 잇따라 출시되면서 경쟁이 치열해지는 분위기인 것. 현재 중증 건선 분야 처방권에 진입한 인터루킨 약물은 4종이다. 진입 순서대로 보면 IL-12/23 억제제 '스텔라라(우스테키누맙)'를 필두로 IL-17A를 표적으로 하는 '코센틱스(세쿠키누맙)'와 '탈츠(익세키주맙)', IL-23/p19 억제제 '트렘피어(구셀쿠맙)' 등이 대표적 옵션이다. 모두 피하주사제형이지만, 용법과 용량에는 차이를 보인다. 이들 건선 치료제들은 다양한 임상 데이터와 폭 넓은 처방 적응증 등을 내세우며 시장 확보에 주력하고 있다. 이 가운데 최근 직접 비교(헤트투헤드 임상)를 통해 승부수를 띄우는 후발 인터루킨 치료제의 최신 성적표를 주목해볼 필요가 있다. 인터루킨 억제제 직접 비교 임상 개선 결과 갈려 'IL-17A 주목 이유' 10월 중순 미국 노스캐롤라이나에서 열린 제5회 마우이덤(Maui Derm NP+PA) 추계 학술대회에서 후발 인터루킨 표적치료제간 직접 비교 임상이 그 중심에 놓인다. 'IXSORA-R 연구'는 IL-23/p19 억제제인 트렘피어(구셀쿠맙)와 IL-17A를 표적약인 탈츠를 직접 비교한 결과지였다. 중등도 및 중증의 판상 건선환자를 대상으로 한 결과, 탈츠 치료군은 치료 12주차에 1차 평가변수인 완전히 깨끗한 피부(PASI 100)를 41.3% 달성하면서 트렘피어 치료군 24.9% 대비 유의한 피부 개선효과를 보였다. 또한, 주요 2차 평가변수인 1주차 PASI 50에 도달한 비율은 탈츠 치료군이 27.5%, 트렘피어 치료군은 9.3%로 나타났으며 2주차 PASI 75 도달 비율은 탈츠 치료군이 22.9%, 트렘피어 치료군은 5.1%로 각각 의미있는 차이를 보였다. 이외 기존 보고된 임상시험 결과들과 유사한 수준의 안전성 프로파일을 확인했다. 더불어 인터루킨 표적약 시장에 선발 품목인 IL-12/23 억제제 스텔라라(우스테키누맙)와 IL-17A 억제제를 직접 비교한 임상 결과도 주목할 데이터다. 동일 중증도의 건선 환자를 대상으로 잡은 'IXSORA-S 연구'에서는 IL-17A를 표적하는 탈츠의 우월한 개선효과가 두드러졌다. 결과를 보면, 치료 12주차에 거의 깨끗한 피부(PASI 90)에 도달한 비율은 탈츠 치료군이 72.8%, 스텔라라 치료군은 42.2%로 나타났다. 치료 12주차에 PASI 100에 도달한 환자 비율 또한 탈츠 치료군이 36%, 스텔라라 치료군은 14.5%로 탈츠 치료군이 2배 이상 높은 비율로 PASI 100에 도달한 것으로 보고됐다. 투여 24주차에도 탈츠 투여 환자는 49.3%, 스텔라라 투여 환자는 23.5%가 PASI 100에 도달해, 탈츠 치료군이 더 높은 비율로 PASI 100에 도달하는 것이 지속적으로 확인됐다. 결과적으로, 탈츠는 IXSORA-S 임상을 통해 기존 1세대 생물학적 건선치료제인 우스테키누맙 대비 1.7배 높은 PASI 90 도달률, 2배 이상 높은 PASI 100 도달률 등 높은 피부 병변 개선 효과를 보임과 동시에 비슷한 안전성 프로파일을 제시한 것이다. 일단 진료현장에서는 중증 건선 환자 대상의 인터루킨 치료제의 개선효과에 높은 점수를 주고 있다. 건국대병원 피부과 최용범 교수는 "코센틱스와 같은 계열에 속하는 탈츠의 경우 임상 데이터가 상대적으로 짧게 축적됐지만, 108주간의 임상을 근거로 했을 때 기존 우스테키누맙 대비 약 2배가 높은 PASI 100을 나타냈다"고 말했다. 그러면서 "초기 IL-12/23을 비롯한 최신 IL-17A 억제제, IL-23 억제제 등 인터루킨 억제제 약물은 작용 단계마다 차이는 있지만, 큰 맥락에서 같은 면역체계를 저해한다"면서 "이론적으로 본다면 항체의약품의 경우 장기 투여시 내성이 생기고, 약효가 저하될 수 있다. 이런 측면에서 해당 약제들은 중증 건선 환자의 장기적 치료에 혜택이 기대된다"고 설명했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 류마티스 질환에 적용하는 올바른 생물학적제제 선택법이 따로 있을까? 현재 학계에서는 치료 목표가 임상적 관해(Remission)로 맞춰진 상황에서, 불필요한 화학합성 항류마티스제제(csDMARDs)의 사용을 줄이는 동시에 개선혜택을 충분히 입증해낸 생물학적 항류마티스제제(bDMARDs)의 선택을 한층 강조하고 있다. 환자 삶의질 확보를 위해서라도 올바른 치료 접근법을 세워 유병기간을 단축하자는데 의견을 모아가는 것이다. 올해 대한류마티스학회 제39차 춘계학술대회 및 제13차 국제심포지엄(5/17~18일)에서는 류마티스관절염, 강직성척추염, 건선관절염 환자에 주요 옵션으로 자리매김한 생물학적 항류마티스제제 선택을 놓고 전문가 논평이 다양하게 진행됐다. 17일 오전 세션에서는 류마티스관절염(RA)에서 임상적 관해 도달을 위한 최신 진단 및 치료지견 업데이트가 이뤄졌다. 오스트리아 비엔나의대 류마티스내과 조셉 스몰렌(Josef S. Smolen) 교수가 17일 대한류마티스학회 심포지엄에 초정강연을 하고 있다. 발표 연자로 나선 오스트리아 비엔나의대 류마티스내과 조셉 스몰렌(Josef S. Smolen) 교수는 "항류마티스제제 치료 환자 세 명 중 한 명 꼴로 관해 목표에 도달하고 있지만 생물학적 제제를 제대로 쓰지 못하고 있다"고 평가했다. 환자들에서 초기 치료 반응이 향후 관해 예측에 주요 열쇠가 된다는 점을 분명히 하면서 "최근까지도 진단 이후 항류마티스제제의 사용이 늦어지고 있고 질병 활성도가 매우 높은 불응성 환자들이 늘고 있다"고 문제를 지적했다. 유럽류마티스학회(EULAR) 류마티스관절염 치료 가이드라인에 따르면, 진단 즉시 메토트렉세이트(MTX)와 글루코코르티코이드를 시작한 후, 3개월 내에 질병활성도가 50% 이상 감소하지 않거나 6개월 내에 치료목표에 도달하지 못하면,생물학적 제제를 MTX에 추가해야 한다. 그러나 실제 각 제품의 임상 시험 데이터를 종합해 분석해 보면 8,000여 명의 환자들이 생물학적제제 치료 시작 전에 평균적으로 활성 류마티스 관절염을 8년간 앓으면서 3개 이하의 합성 항류마티스약제 치료만을 받는다. 이는 Treat to Target(T2T) 가이드라인(류마티스 관절염의 치료 목표를 정하고 치료할 수 있도록 하는 글로벌 류마티스학회의 가이드라인)에 반하는 것으며, 이 환자들은 이미 관절 손상과 비가역적인 장애를 겪게 됐음을 의미한다. 따라서 류마티스 질환의 유병기간을 단축시키고 선행적인 불필요한 합성 항류마티스제제의 사용을 줄이기 위해서는 TNF 억제제의 조기 치료가 필요하다고 강조했다. 아울러 1차 치료 옵션으로 메토트렉세이트(MTX)를 포함한 화학합성 항류마티스제제들과 4개의 표적 생물학적 항류마티스제제, 신규 JAK 억제제들이 처방권에 진입한 상황에서 환자별 선택옵션이 중요해졌다는 입장도 피력했다. 스몰렌 교수는 17일 강연에서 치료약제를 결정하는 기준으로 DAS28 보다 관해평가툴인 SDAI로 바꿔야한다고 강조했다. 이 과정에서 스몰렌 교수는 치료제 선택에 있어 치료 목표인 ‘관해’에 대한 정의가 정확해야 한다고도 강조했다. 교수는 “관해는 더 이상 관절의 통증이나 부종, 변형 진행없이 이상적인 일상 생활이 가능한 상태로 류마티스 관절염의 궁극적인 치료 목표다. 하지만 여러 임상시험에서 사용된 DAS28 정의는 급성반응단백(ESR 또는 CRP) 수치에 비중을 많이 두기 때문에 CRP를 감소시키는 치료제의 효과가 실제 임상적 효과보다 더 우수하게 평가될 수 있다”고 언급했다. 때문에 진료현장에서 수년간 관해의 빈도와 질을 평가하기 위해 보다 엄격한 기준인 ACR-EULAR기준을 사용해야 한다는 의견도 제시했다. 즉, 관해 평가 툴인 Boolean 정의나 SDAI(Simplified Disease Activity Index), CDAI(Clinical Disease Activity Index)로 정정할 필요가 있다는 것이다. 스몰렌 교수는 "이들 치료제들을 현행 가이드라인의 알고리즘에 맞춰 순차적으로 진행했을 때 질환 관해지표인 SDAI(Simplified Disease Activity Index) 상 관해율이 70~75%에 이를 만큼 치료 성과가 좋다"면서 “관련 기준의 국내 적용에 대한 질문에 대해 보험 적용 기준 등에도 반영되도록 하는 노력도 필요하다”고 강조했다. 다양한 증상 동반 척추관절염, TNF VS IL-17 억제제 선호도는? 독일 베를린 샤르테의대 류마티스내과 데니스포더브니(Denis Poddubnyy) 교수가 18일 대한류마티스학회에 참석해 TNF-알파 억제제의 조기 치료 장점을 설명했다. 18일 런천심포지엄에서는 척추관절염(spondyloarthritis, 이하 SpA)에 주요 치료 옵션으로 자리매김한 생물학적 항류마티스제제 'TNF-알파 억제제'와 '인터루킨(IL)-17' 억제제의 치료 효과를 비교 평가했다. 해당 질환이 척추관절염 외에도 팔,다리의 말초 관절부위,건선,포도막염,염증성장질환(IBD) 등 동반 징후가 빈번히 발생하는 만큼 진료현장에서 어떠한 치료 옵션을 썼을때 환자에 더 큰 혜택을 기대할 수 있겠냐는 것이다. 발표를 맡은 독일 베를린 샤르테의대 류마티스내과 데니스포더브니(Denis Poddubnyy) 교수는 "척추관절염에 일차 치료 목표가 임상적 관해로 잡힌 상황에서 TNF 알파 억제제 등의 생물학적제제를 진단 초기 일찍부터 사용하되, 척추관절염에서 흔히 동반하는 포도막염이나 염증성장질환 등을 감안할 때 아달리무맙 등과 같은 단클론항체 TNF 알파 억제제의 개선효과를 적극 고려할 수 있을 것"이라고 강조했다. 척추관절염은 척추나 천장 관절 외에도 힘줄이 뼈에 부착되는 부위인 골부착부위와 말초관절에 염증을 유발하는 질환을 통칭하는 질환이다.대표적인 질환으로는 강직성척추염을 비롯한 건선관절염, 반응성 관절염 그리고 염증성장질환 연관 관절염 등이 속해 있다. HLA-B27 유전자와 관련성이 높은 것으로도 알려진 척추관절염 환자에는, 비스테로이드성 소염제(NSAIDs)를 사용하다가 사용하다가 효과가 불충분한 경우 생물학적제제로 넘어가는 순차치료 전략이 국제 진료 가이드라인으로도 잡혀있다. 여기서 생물학적 항류마티스제제 선택지로는 TNF-알파 억제제 및 IL-17 억제제가 대표적 치료 옵션으로 거론된다. 국내의 경우, 척추관절염 치료 보험급여 기준은 TNF 억제제를 1차 치료로 사용하고,치료에 실패한 경우 IL-17 억제제를 처방할 수 있다. 포더브니 교수는 "2017년 척추관절염에 국제 가이드라인 업데이트를 보면 임상적 관해와 근육 골관절 및 관절외 증상의 질환 활성도를 줄이는 것이 첫 번째로 치료 목표로 설정돼 있다"고 설명했다. 임상적 관해와 질병 불활성화는 임상적 소견 및 실험실적 증거가 더이상 관찰되지 않는 것을 의미한다. 특히, 축성 척추관절염(Axial Spondyloarthritis)에서는 강직성척추염 질병 활성도 점수(ASDAS)를, 건선성관절염에서는 DAPSA 또는 MDA 지표 평가를 통해 치료 목표를 세워나갈 것을 권고하는 분위기다. 미국 및 유럽류마티스학회가 2016년 업데이트를 단행한 축성 척추관절염 가이드라인에서도, 척추 및 말초 질환에서 모두 사용할 수 있는 약물 옵션으로는 비스테로이드성소염제(NSAIDs) 및 TNF-알파 억제제와 IL-17 억제제 등을 거론한 것이다. 이에 따르면, 증상을 진단받은 경우 초기 최대내약용량의 NSAIDs를 치료하다가 효과 불응 또는 독성반응, ASDAS 수치가 2.1 이상인 환자에서는 생물학적제제로 TNF-알파 억제제의 사용을 시작하게 된다. 이후 3개월 간격으로 환자 모니터링 절차를 밟는다. 이후에도 치료에 불응한다면 또 다른 TNF-알파 억제제를 선택하거나 IL-17 억제제로의 스위칭을 고려하는 것이 가이드라인의 골자였다. 아달리무맙 등 TNF 억제제 "손발가락염증 및 포도막염, 염증성장질환에 고른 혜택 검증" 그런데 축성 척추관절염의 질환 특성상 동반 징후가 다양하게 나타나는 상황에서, TNF 알파 억제제와 IL-17 억제제의 선택지에는 고민이 나오게 된다. 포더브니 교수는 아달리무맙과 같은 TNF 알파 억제제 옵션이 인터류킨-17 억제제 옵션보다 더 많은 혜택이 있다고 강조했다. 먼저 대표옵션인 '세쿠키누맙'과 '에타너셉트'를 비교한 'FIXTURE 임상(2014년)'이나 세쿠키누맙과 '우스테키누맙'의 효과를 비교한 'CLEAR 임상(2015년)' 등 일부 임상 결과를 근거로 했을때, 건선이 동반된 축성 척추관절염에서는 IL-17 옵션이 보다 효과적일 수 있다는 평가는 있다. 또한, 뼈를 감싸는 인대와 힘줄에 염증이 생기는 부착 부위염증(Enthesitis)과 손발가락염(dactylitis)이 동반된 환자에서는, TNF 알파 억제제와 IL-17 억제제 간 증상 지속 정도에 따라 충분히 약물 스위칭을 고려해볼 수 있다는 정도. 하지만, 포도막염(Uveitis)이 동반된 강직성척추염 환자에서는 '아달리무맙'을 필두로한 TNF-알파 억제제 옵션의 효과에 더 큰 개선혜택을 고려할 수 있다고 포더브니 교수는 강조했다. 현재 아달리무맙은생물학적제제로는 유일하게 비감염성포도막염적응증을 가지고 있다. 코르티코스테로이드 치료에 반응하지 않거나, 코르티코스테로이드 치료 대상이 되지 않는 성인 환자의 비감염성중간부, 후방, 전 포도막염 치료제로 적응증을 확보한 것이다. 더불어, 궤양성대장염과 크론병이 포함된 염증성장질환(IBD)이 동반된 환자에서도 비슷한 평가가 내려졌다. 전 세계적으로 크론병과 궤양성대장염에 모두 적응증을 가진 단클론항체 TNF 알파 억제제 옵션은 '아달리무맙'과 '인프릭시맙'이 유일한 상황. 한정적으로 궤양성대장염에 '골리무맙'과 크론병에 '세톨리주맙페골'이 미국 등지에서 적응증을 획득했다. 임상 결과들을 보면, 에타너셉트의 경우 중등증 이상의 활동성 크론병에서는 개선효과를 확보하지 못했다. IL-17 억제제 세쿠키누맙은 일부 강직성 척추염 환자 코호트가 포함된 염증성장질환 무작위대조군임상(RCT)에서, 연구기간 오히려 크론병이 악화되거나 새롭게 발생한 환자가 각 5명, 궤양성 대장염은 각 3명으로 나타났다(Schreiber S, at al. Ann Rheum Dis 2019). 포더브니 교수는 "결과적으로 단클론항체 TNF 알파 억제제 옵션이 염증성장질환이 동반된 척추관절염 환자에서도 IL-17 억제제 옵션보다 개선 혜택이 앞설 것으로 기대되는 상황"이라고 밝혔다. 그러면서 지금껏 공개된 임상결과들을 짚어보면 IL-17 억제제인 세쿠키누맙은 건선이 동반된 척추관절염 환자에서는 개선효과가 우세하게 보고됐지만, 포도막염과 염증성장질환에서는 개선효과를 기대하기 어려웠다고 평가했다. 이어 단클론항체 TNF 억제제인 아달리무맙 등이 축성 척추관절염을 비롯한 건선, 포도막염, 염증성장질환, 부착 부위염증 및 손발가락염이 동반된 환자 모두에서 고른 개선효과를 보였다는 것은 주목할 점으로 꼽았다. 이러한 효과를 고려해 강직성척추염 환자에서 TNF 억제제를 초기부터 사용할 경우, 방사선학적 척추질환의 악화를 지연시킬 수 있다는데 기대를 걸었다. 실제 334명의 강직성척추염 환자를 대상으로 방사선학적 진행 정도를 비교한 임상 결과 개선혜택은 뚜렷하게 나타났다(Haroon N, et al. Arthritis Rheum 2013;65:2645-54). TNF 억제제 사용에 따라 질환 진행을 절반 가까이 줄였으며, 유병기간 10년을 넘겨 치료를 늦게 시작한 환자의 경우 초기부터 사용한 환자에 비해 질환 진행과 악화가 2.4배 가량 높았다는 대목이다. 끝으로 포더브니 교수는 "현재 세쿠키누맙과아달리무맙을 강직성척추염 환자에서 방사선학적 척추 악화에 초점을 맞춰 비교하는 임상도 진행 중"이라며 "해당 환자군에서 구조적인 손상이나 추가적인 질환 악화를 막기 위해서라도 초기부터 적극적으로 TNF 억제제를 사용하는 것이 혜택이 클 것"이라고 전했다.

메디칼타임즈=정희석 기자 바이오이즈 부설 연구소 내 신약개발팀 연구원의 실험 진행 모습. 정밀의료기업 바이오이즈(대표 김성천)가 ‘TNF-알파 결합 압타머 및 그것의 치료적 용도’에 대한 특허등록을 완료했다. TNF-알파(TNF-α) 결합 압타머는 TNF-알파에 대한 높은 특이성으로 활용 가능성이 높은 TNF-알파 억제제 개발을 가능하게 한다. TNF-알파 특이적 결합 압타머를 활용하면 기존 항체의약품이 가진 질병 원인물질 표적화라는 장점을 극대화하면서도 기존 항체의약품 단점인 내약성과 높은 생산비용 문제점을 해소할 수 있다. TNF-알파 억제제는 종양괴사인자인 TNF-알파(TNF-α) 기능을 억제하는 자가면역질환 치료물질이다. 현재까지 ▲엔브렐(화이자) ▲레미케이드(얀센) ▲휴미라(애브비) 등과 같은 항TNF-알파 억제제(Anti TNF-α 억제제) 계열 항체의약품이 전 세계 약 60조원 규모 세계시장을 주도해 왔다. 항체의약품은 화학적 성분이 아닌 항체를 활용해 질병 원인물질만을 표적으로 치료하는 의약품으로 표적 치료의 장점이 있다. 하지만 표적화 항체 개발이 매우 까다롭고 비용부담이 클 뿐만 아니라 내약성이 생길 수 있다는 단점이 있다. 김성천 바이오이즈 대표는 “특허 등록을 마친 TNF-알파 특이적 압타머는 홍콩 이글 바이오테크놀로지와의 공동연구를 통해 TNF-알파 억제제로 개발해 상업화할 예정”이라고 밝혔다. 이어 “앞으로도 TNF-알파가 원인이 되는 다양한 질병 치료에 TNF-알파 결합 압타머를 활용할 수 있도록 연구개발을 지속할 것”이라고 덧붙였다. 바이오이즈는 압타머 개발 기술을 활용한 TNF-알파 억제제 개발 외에도 표적항암제 혁신신약 개발에 박차를 가하고 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 성인 류마티스 관절염에 국한됐던 '악템라' 피하주사제형의 사용이 소아 환자에서도 가능해질 전망이다. 특히, 2세 이상의 소아 특발성 관절염 가운데 다관절형에 이은 전신형 소아 관절염까지 적응증 확대작업이 관측된다. 지금껏 소아 환자에 사용 가능 옵션은 정맥주사제형(IV)으로 제한됐던 상황에서, 자가 주사가 가능한 피하주사제형(SC) 선택지가 추가된 셈이다. 14일 관련 업계에 따르면, IL-6 억제제 악템라(토실리주맙)의 피하주사제형이 희귀 발병을 보이는 전신형 소아 류마티스관절염(이하 SJIA) 환자에 적응증 확대를 허가받았다. 이번 FDA 허가사항에 따라, 2세 이상의 소아 환자에서는 악템라 피하주사제형 단독요법 또는 1차약인 메토트렉세이트(MTX)와의 병용전략에 사용길이 열린 것이다. 주목할 점은 최근 TNF-알파 억제제와 차별화된 기전을 가진 악템라의 사용 범위가 꾸준히 늘고 있다는 점이다. 앞서 5월, 소아 연령 확대와 관련 악템라 피하주사제형은 소아 특발성 관절염 가운데 2세 이상의 다관절형 소아 환자에까지 허가가 확대됐다. 그동안 성인 환자에 국한됐던 피하주사제형의 사용 범위가 소아 환자로까지 한층 넓어졌다는 평가도 나온다. 정맥주사제형의 경우엔 지난 2011년 2세 이상 전신형 소아 관절염 환자에 사용허가를 받은 것과 비교되는 대목이다. 회사측은 "전신형 소아 특발성 류마티스관절염은 드문 유병을 보이는 질환으로 현재 소아 환자에 사용 가능한 치료제는 제한됐다"면서 "이번 허가로 악템라 정맥주사제와 프리필드시린지 타입의 피하주사제형이 사용가능해졌다"고 설명했다. 이번 FDA 허가는 악템라 피하주사제형의 유효성을 평가한 JIGSAW-118 결과를 근거로 했다. 한편 출시 5년차를 맞은 국내에서도 악템라의 처방 범위 확대가 기대되고 있다. 현 적응증인 류마티스 관절염과 소아 특발성 관절염에 더해 최근 성인 발병성 스틸병(AOSD)까지 보험 급여 확대가 가능하게 된 것. 더불어 사이토카인 방출 증후군(CRS)과 전신성 경화증 등에도 허가 확대를 내다보는 상황이다. IQVIA 데이터에 따르면, 작년 기준 악템라는 국내 120억원의 매출액을 기록하고 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 염증성 장질환의 치료 패러다임이 단편적인 증상 소실에서 장 점막 치유로 나아가고 있다. 기존 스테로이드 치료에서 벗어나 점막 치유를 통한 병의 진행과정과 합병증을 적극적으로 예방해야 한다는 것이다. 더욱이 크론병, 궤양성 대장염 치료 분야에서 치료 실패율이 높았던 생물학적제제만을 고집할 것이 아니라, 신규 옵션인 항인테그린제제를 고려에 넣자는 주장이다. 23일 방한한 차기 유럽크론병및궤양성대장염학회(ECCO) 회장인 로랑 페이랭 비룰레(Laurent Peyrin Biroulet) 교수(프랑스 낭시대학병원 소화기내과)는 이같이 밝혔다. 그는 "염증성 장질환은 증상과 실제 장염증의 상태가 일치 하지 않는 경우가 적지 않다"며 "대장내시경 등 정기적인 검사를 통해 병의 상태를 정확히 모니터링하고 이를 기반으로 염증조절을 위한 적극적인 치료를 하는 것이 바람직하다"고 설명했다. 최근 진료현장에서 가장 효과적인 치료제를 더 빠르게 시작하자는 탑다운(Top-down) 방식의 치료전략이 시도되는 것도 같은 맥락이다. 이는 기존 치료전략에 속한 스테로이드나 면역조절제 등에서 낮은 치료 효과를 보인 것과도 관련이 있다. 특히 증등증 이상의 환자에 빈번이 처방되는 생물학적제제의 경우 치료 초기 10~40% 환자에서는 반응이 없으며, 이차반응 소실 비율도 치료 1년차 20~40%에 달하는 것으로 나타나기 때문이다. 현행 치료 가이드라인에 따르면 5-ASA, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트(MTX), 칼시뉴린 억제제, 생물학적제제인 TNF-알파 억제제가 치료 옵션으로 포진해 있다. 특히 크론병과 궤양성 대장염 모두에 허가 적응증을 가진 생물학적제제로는 레미케이드(인플릭시맙), 휴미라(아달리무맙), 킨텔레스(베돌리주맙)가 위치한 상황. 다만 킨텔레스는 국내에서 중등증 이상 환자에 2차 치료제로 사용이 제한됐다. 여기서 2015년 6월 국내 허가를 받고 작년 8월 급여권에 오른 신규 옵션인 킨텔레스의 사례가 주목되는 것이다. 실제 장점막 치유효과를 놓고 기존 TNF-알파 억제제에 크게 앞서는 결과지를 보였기 때문. 이러한 결과는 작년 공개된 킨텔레스 5년 장기추적 데이터에 이어, 신규 리얼월드 자료가 올해 유럽크론병및대장염학회 학술회에서 발표된 바 있다. 이에 따르면, 궤양성 대장염의 경우 TNF-알파 억제제와 비교해 킨텔레스 치료군에서 12개월 누적 점막치유 효과가 73%, 임상적 관해율은 54%가 높았다. 스테로이드 치료가 필요없는 '탈스테로이드 임상적 관해율' 역시 43% 더 증가했다. 크론병 환자에서는 TNF-알파 억제제 대비 1년 누적 점막치유가 67% 올라간 것이다. 비룰레 교수는 "새로운 치료제들이 등장하면서 기존과 달리 과감한 치료 전략이 가능해졌다"며 "베돌리주맙의 해당 임상결과에서 보여진 60%를 넘긴 점막치유 효과는 다른 치료 옵션에선 볼 수 없었던 매력적인 수치"라고 평가했다. 그러면서 "증상 소실을 목표로하는 치료만으로는 염증성 장질환의 자연경과를 개선할 수 업다"면서 "병의 진행을 막고 합병증을 예방하기 위한 점막 치유 등 치료 목표를 설정해야 한다"고 지적했다. 한편 크론병 및 궤양성 대장염은 현재 건강보험심사평가원에 국민관심질병 항목으로 분류돼 관리 중이다. 국내 크론병 환자수는 2017년 기준 약 2만 명으로 최근 5년간 꾸준히 증가하고 있으며, 궤양성 대장염 환자수도 약 4만명으로 증가세를 기록했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자건선 표적치료제 '스텔라라'가 크론병약으로 국내 처방권에 진입하면서 다케다제약의 킨텔레스와 경쟁구도를 형성했다. 2016년 9월과 11월, 미국FDA와 유럽지역에 크론병 치료제로 적응증을 확대 승인받은 뒤 약 1년 5개월여만에 이뤄진 허가다. 주목할 점은 이번 국내 허가로, 작년 8월부터 보험급여 적용을 받고 있는 다케다제약의 킨텔레스(베돌리주맙)와 적응증을 공유하게 됐다는 대목이다. 얀센 스텔라라(우스테키누맙)는 지난 6일 국내 식약처에 중등도 이상 성인 활성 크론병 치료에 적응증을 허가 받았다. 허가사항을 보면, 기존 스테로이드 치료 또는 TNF-알파 억제제들에 충분한 반응을 나타내지 않거나 해당 약물 사용이 금기된 중등도 이상의 성인 활동성 크론병 환자들에 사용 가능하다. 이로써 스텔라라는 크론병에 인터루킨(IL)-12/23을 표적하는 생물학제제로는 첫 깃발을 꼽게 됐다. 스텔라라는 최초 1회 정맥 유도 투여 후 12주 간격으로 피하 유지 치료를 이어갈 수 있다. 2015년 6월 국내 허가를 받고 작년 8월 급여권에 오른 킨텔레스와의 경쟁도 관측되는 이유다. 이번 국내 허가는 3건의 3상임상을 통해, 정맥 유도 투여 및 피하 유지 치료의 효능과 안전성을 입증받은데 따른다. 다만 크론병 치료 특성상, 유도요법과 유지요법 두 개의 임상근거로 최종 허가를 결정짓는 만큼 국내 논의과정이 그만큼 길어졌다는 후문이다. 의료계 관계자는 "건선약과 크론병의 병태생리는 매우 비슷하게 나타난다. 기존 표적 건선약으로 진입한 인터루킨 억제제 우스테키누맙이 최근 크론병 분야에 치료옵션으로 거론되는 이유도 같은 맥락이다"라고 말했다.